字希哲、晞喆。因右手多生一指，故自号支指生、枝指生、枝指山人、枝山、枝山居士、枝山樵人等。世称“祝京兆”。长洲(今江苏吴县)人，自幼就聪慧过人，五岁时能写一尺见方的大字，九岁会作诗，以后博览群书，诗文有奇气。弘治五年（1429）中举，以后便久试不第， 正德九年（1514），他被授为广东兴宁县知县，在岭南五年，后升任为应天(今南京)府通判，正德十四年（1519）年称病还乡。他的仕途与他的祖辈和儿子来说，都相差甚远，实际上他是一个不得意的文人。他和唐寅等人意气相投，玩世狂放。与唐寅、文徵明、徐祯卿并称为 “吴中四才子”。晚年，他喜独居作诗文，崇尚魏晋风流和禅宗，生活更加放浪形骸而不乐拘检，甚至玩世不恭，在吴门派中，他算最具有文人特质的一位。
祝允明父为徐有贞女婿，自己又是李应祯之婿，祖父祝颢为进士，曾官至山西布政司右参政，相信在这样的环境里，他受到多方面的熏染。《明史.文苑传》称其“能诗文，尤工书法，名动海内。”
他的楷书早年精谨，师法赵孟頫，褚遂良，并从欧，虞而直追“二王”，其书《出师表》谨严浑朴。晚年，临写《黄庭经》不注重点画的形似，而结构疏密，转运遒逸，神韵益足。嘉靖末的书法家王樨登说：“古今临《黄庭经》者，不下十数家，然皆泥于点画形似钩环戈磔之间而已，......枝山公独能于矩绳约度中而具豪纵奔逸意气。”他的草书师法李邕，黄庭坚，米芾，功力深厚，晚年尤重变化，风骨烂熳。人称：“枝山草书天下无，妙酒岂独雄三吴！” 清代朱和羹《临池心解》认为：“祝京兆大草深得右军神理，而时露伧气；小草则顿宕纯和，行间茂密，亦复丰致萧远，庶几媲美褚(遂良)公。”
代表作有《草书贾至大明宫早朝诗轴》，《箜篌引（即草书曹植诗手卷）》和《赤壁赋》等，流利洒脱，奔放不羁。《名山藏》说：“允明书出入晋魏，晚益奇纵，为国朝第一。”
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